強(qiáng)化和連續(xù)生物工藝之間有哪些區(qū)別？

G. Zijlstra 博士：完全連續(xù)的生物制造工藝是指相互連接的連續(xù)單元操作，不需要中間儲(chǔ)罐；而中間儲(chǔ)罐一般用于以保持中間產(chǎn)物的流量穩(wěn)定。

連續(xù)單元操作代表一種高度強(qiáng)化的工藝形式，相對(duì)于整體生產(chǎn)時(shí)間，停機(jī)時(shí)間很短。完全連續(xù)的生物生產(chǎn)工藝可以包括灌注式生物反應(yīng)器、多個(gè)層析柱連續(xù)初純、僅隨捕獲以流穿模式進(jìn)行連續(xù)的低pH病毒滅活、多層析柱連續(xù)層析中間純化、流穿模式膜層析精純、連續(xù)病毒過(guò)濾和最終超濾等步驟。K.B.Konstantinov和C. Cooney針對(duì)這一主題撰寫(xiě)了一篇綜述。

一些公司正在采用雜合方式進(jìn)行連續(xù)生物制造，如僅有上游或部分下游工藝采取連續(xù)模式運(yùn)行。我看到有的公司將灌注生物反應(yīng)器和批次純化工藝相結(jié)合，有的公司采用間歇補(bǔ)料生物反應(yīng)器結(jié)合連續(xù)色譜捕獲步驟的操作。

強(qiáng)化工藝旨在優(yōu)化單元操作的生產(chǎn)效率。工程師可以使用更濃縮的工藝流或優(yōu)化工藝排產(chǎn)來(lái)減少停機(jī)時(shí)間。許多公司正在通過(guò)增加細(xì)胞密度來(lái)加強(qiáng)上游工藝。他們可以通過(guò)增加載量或者轉(zhuǎn)變成流穿模式來(lái)減少工藝時(shí)間的方式實(shí)現(xiàn)強(qiáng)化純化工藝。

強(qiáng)化工藝與連續(xù)工藝各具有哪些優(yōu)點(diǎn)？

G. Zijlstra 博士：強(qiáng)化和連續(xù)生物工藝均可用于提高生產(chǎn)率，減少設(shè)施占地面積并降低成本。

工程師可以不必完全實(shí)現(xiàn)連續(xù)工藝，就能強(qiáng)化工藝，以保持單元操作或整個(gè)工藝的批次性質(zhì)。相對(duì)較短的批次循環(huán)具有更大的靈活性，這對(duì)多產(chǎn)品共線設(shè)施尤其適用。此外，批次定義很明確，公司可以保留其中間產(chǎn)品放行的傳統(tǒng)策略。在一定程度上，我們可以將濃縮間歇補(bǔ)料上游工藝和連續(xù)或強(qiáng)化的下游工藝相結(jié)合看做混合連續(xù)生物工藝強(qiáng)化的最終形式，以實(shí)現(xiàn)工藝強(qiáng)化并保留生產(chǎn)批次。

（但）連續(xù)上游生物工藝具有諸多益處，它可以使（表的目標(biāo)）產(chǎn)品在生物反應(yīng)器中的時(shí)間更短并且（穩(wěn)定的連續(xù)收獲）接近穩(wěn)態(tài)（連續(xù)）生產(chǎn)。這樣可以保持更好的產(chǎn)品質(zhì)量、更少的變構(gòu)體并減少產(chǎn)品降解的機(jī)會(huì)。連續(xù)下游工藝可能是最高產(chǎn)的工藝方案。通過(guò)采用逆流色譜技術(shù)，工程師可以很好地分離（目標(biāo)）產(chǎn)物和與其很相似的異構(gòu)體，這對(duì)于生物類(lèi)似物藥的生產(chǎn)十分重要。

根據(jù)您的經(jīng)驗(yàn)，哪些工藝方案是業(yè)內(nèi)最常采用的？

G. Zijlstra 博士：目前工藝強(qiáng)化和混合連續(xù)工藝占主導(dǎo)地位。公司正在采用領(lǐng)先的制造平臺(tái)技術(shù)實(shí)施工藝強(qiáng)化策略。例如，一些公司正在使用大體積高細(xì)胞密度的種子罐來(lái)減少生產(chǎn)級(jí)生物反應(yīng)器接種之前的（種子鏈）預(yù)培養(yǎng)時(shí)間。其它公司正在使用灌注種子生物反應(yīng)器，旨在以最大的工作細(xì)胞密度接種間歇補(bǔ)料生產(chǎn)式生物反應(yīng)器。使用濃縮間歇補(bǔ)料工藝被越來(lái)越多地報(bào)道。

在下游工藝中，隨著適用于商業(yè)制造的新型多色譜柱層析設(shè)備的出現(xiàn)，連續(xù)捕獲步驟有望廣泛推進(jìn)。易放大的膜吸附技術(shù)使大規(guī)模一次性流穿模式和結(jié)合-洗脫層析比以往更加可行。

大型制藥公司的先進(jìn)生物工藝（開(kāi)發(fā)）中心地完全連續(xù)工藝仍在開(kāi)發(fā)階段。但我們遲早會(huì)在（商業(yè)化）生產(chǎn)中看到這些產(chǎn)品生產(chǎn)方式，以用于生產(chǎn)不穩(wěn)定的產(chǎn)品。

哪些公司在連續(xù)或強(qiáng)化生物工藝方面取得了成功？

G. Zijlstra 博士：許多大型制藥公司、合同生產(chǎn)機(jī)構(gòu)和幾家較小的生物技術(shù)公司正在積極地開(kāi)發(fā)強(qiáng)化和連續(xù)的生物工藝。賽諾菲-健贊、默克、Sandoz、拜耳、Shire、、安進(jìn)、楊森和輝瑞等公司都報(bào)道采用了一定形式的強(qiáng)化或連續(xù)工藝。

產(chǎn)品管線品種多但現(xiàn)有已安裝的產(chǎn)能（資產(chǎn)）相對(duì)小的公司對(duì)開(kāi)發(fā)這些概念十分感興趣。擁有大量已安裝設(shè)施的生產(chǎn)基地的公司通常對(duì)利用工藝強(qiáng)化理念提升其已有資產(chǎn)利用度更感興趣。

公司可以獲得哪些益處？

G. Zijlstra 博士：強(qiáng)化和連續(xù)工藝可以降低昂貴的生產(chǎn)設(shè)施投資成本，尤其是在公司可以協(xié)同地運(yùn)用一次性使用技術(shù)性和強(qiáng)化工藝時(shí)，具有諸多益處。這些方法不僅可以提高不穩(wěn)定生物藥物的質(zhì)量，還能更靈活地在同一設(shè)施中生產(chǎn)其它產(chǎn)品。最后，強(qiáng)化和連續(xù)的生物藥物生產(chǎn)可以只要較小的占地面積，就可以在全球范圍內(nèi)運(yùn)營(yíng)很多一致的設(shè)施，更有利地實(shí)施本土化生產(chǎn)戰(zhàn)略。

為了實(shí)現(xiàn)連續(xù)或強(qiáng)化生物工藝，生物制藥工業(yè)界需要做出哪些可能地努力？

G. Zijlstra 博士：強(qiáng)化和多種形式的混合連續(xù)生物工藝已經(jīng)可以立即實(shí)施?，F(xiàn)在，灌注種子生物反應(yīng)器和濃縮型間歇補(bǔ)料生物反應(yīng)器也可以采用。在下游工藝中，多層析柱捕獲和強(qiáng)化膜吸附層析色譜即將觸手可及。 ?

最重要的是，生物制藥工業(yè)需要可靠的供應(yīng)合作伙伴，不僅要能夠提供穩(wěn)健的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和堅(jiān)實(shí)的供應(yīng)鏈，還要具備真正的工藝?yán)斫夂凸こ棠芰Γ梢詫⒐I(yè)級(jí)別的生物工藝需求轉(zhuǎn)化為交鑰匙工藝解決方案。

工藝開(kāi)發(fā)和放大工具、工藝和設(shè)備設(shè)計(jì)、自動(dòng)化概念、廠房布局、一次性設(shè)計(jì)等都是供應(yīng)合作伙伴應(yīng)提供的基本要素。 ?